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深度訪談 | 2025年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)三位獲獎(jiǎng)?wù)?我們的免疫系統(tǒng)是一個(gè)錯(cuò)綜復(fù)雜的制衡機(jī)制——能夠提供強(qiáng)大的抗感染防御，同時(shí)又能夠在大多數(shù)情況下避免對(duì)自身組織產(chǎn)生破壞性反應(yīng)。 這種平衡是如何維持的？這個(gè)問(wèn)題困擾了免疫學(xué)家一個(gè)多世紀(jì)。 2025年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了Mary Brunkow、Fred Ramsdell、坂口志文（Shimon Sakaguchi），通過(guò)一系列富有洞察力的觀察和精心設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)，做出了關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)，為上述問(wèn)題提供了重要答案—— 他們發(fā)現(xiàn)并定義了 CD4+ CD25+ FOXP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）及其在控制自身反應(yīng)性響應(yīng)中的重要性，開(kāi)創(chuàng)了Treg細(xì)胞介導(dǎo)的外周免疫耐受這一新領(lǐng)域。這一歷程體現(xiàn)了科學(xué)的好奇心、堅(jiān)持不懈的探索以及關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)，徹底改變了我們對(duì)免疫調(diào)控的理解，對(duì)自身耐受、自身免疫和腫瘤逃逸具有重要意義。 在公布獲獎(jiǎng)名單后，諾貝爾獎(jiǎng)外聯(lián)辦公室首席科學(xué)官Adam Smith通過(guò)電話分別采訪了三位獲獎(jiǎng)?wù)摺?/p> Mary Brunkow：我還沒(méi)完全反應(yīng)過(guò)來(lái) Adam Smith：請(qǐng)問(wèn)您現(xiàn)在在哪兒呢？ Mary Brunkow：我正在餐桌旁。 Adam Smith：您是怎么得知自己獲獎(jiǎng)消息的？ Mary Brunkow：大概一個(gè)半小時(shí)前，我的手機(jī)響了，我看到是個(gè)來(lái)自瑞典的號(hào)碼，心想這肯定是某種垃圾電話。于是我就把手機(jī)關(guān)了，接著睡了。然后我聽(tīng)到我丈夫在客廳跟人說(shuō)話，是美聯(lián)社的記者，還有人在前門(mén)廊說(shuō)話，包括本地新聞?dòng)浾摺，F(xiàn)在是凌晨四點(diǎn)半，我從樓上下來(lái)了，坐在餐桌旁跟你說(shuō)話。 Adam Smith：你沒(méi)想到過(guò)會(huì)獲獎(jiǎng)嗎？ Mary Brunkow：完全沒(méi)想到。 Adam Smith：您有沒(méi)有想過(guò)獲獎(jiǎng)對(duì)你意味著什么？ Mary Brunkow：對(duì)我而言意味著什么呢？我的腦袋現(xiàn)在就是……當(dāng)時(shí)我們做這項(xiàng)工作的時(shí)候，那真是一次令人驚嘆的團(tuán)隊(duì)協(xié)作。自從那項(xiàng)工作完成以來(lái)，我的科研生涯已經(jīng)發(fā)生了很大的變化。而且我現(xiàn)在也不再?gòu)氖庐?dāng)時(shí)那個(gè)特定領(lǐng)域的工作了。所以能成為最初那項(xiàng)工作的參與者，我感到很榮幸。我一直關(guān)注著醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展，以及那項(xiàng)發(fā)現(xiàn)如何能在某種程度上有所幫助。但除此之外，我也不知道還能說(shuō)些什么。到目前為止，我覺(jué)得，你知道的，我肯定還沒(méi)完全反應(yīng)過(guò)來(lái)。 Adam Smith：您是一位了不起的遺傳學(xué)家，1998年克隆基因、找到Foxp3基因，和現(xiàn)在尋找基因完全是兩碼事。當(dāng)時(shí)您得費(fèi)一番功夫才行。 Mary Brunkow：是啊，科學(xué)變化之大令人驚嘆。如今我的科研方式和過(guò)去相比，完全是兩碼事。 Adam Smith：這也證明了遺傳學(xué)在解決生物學(xué)問(wèn)題方面的強(qiáng)大能力，能讓我們更多地了解自身的工作原理。 Mary Brunkow：當(dāng)然。所以我們是從試圖理解在小鼠身上觀察到的一種表型的原因這一角度來(lái)著手的。我們利用了一種小鼠突變，這種突變導(dǎo)致了一種有趣的免疫缺陷，然后我們還能夠?qū)⑺c在人類(lèi)兒童中罕見(jiàn)疾病聯(lián)系起來(lái)，這確實(shí)體現(xiàn)了遺傳學(xué)的力量。很明顯，人類(lèi)和小鼠的病癥之間存在一些遺傳重疊。這當(dāng)然很有幫助，但真正關(guān)鍵的是，一旦我們對(duì)遺傳學(xué)有了些了解，并且確定了突變基因的大致位置，接下來(lái)就是分子層面的艱難探索，才能找到確切的突變，因?yàn)檫@只是一個(gè)非常小的基因改變，卻導(dǎo)致了免疫系統(tǒng)的巨大變化。 Adam Smith：能有先見(jiàn)之明，看出患皮膚病的小鼠與人類(lèi)的IPEX病之間的關(guān)聯(lián)，并且按照您的假設(shè)進(jìn)行研究，最終取得了成果，這需要一種特殊的才能。 Mary Brunkow：確實(shí)如此。 Adam Smith：對(duì)患者來(lái)說(shuō)，這些發(fā)現(xiàn)充滿希望。 Mary Brunkow：是的，而且這肯定需要很多不同的大腦一起協(xié)同工作。 Adam Smith：確實(shí)如此。稍后我們會(huì)有機(jī)會(huì)更深入地探討這一切，現(xiàn)在我得把時(shí)間還給其他等候的人了。真的非常感謝您。 Mary Brunkow：謝謝。 Fred Ramsdell：我還以為是附近有灰熊 Fred Ramsdell：很抱歉錯(cuò)過(guò)了你之前的來(lái)電。 Adam Smith：很高興能找到您，這段時(shí)間的失聯(lián)是怎么一回事？ Fred Ramsdell：很有趣，我發(fā)現(xiàn)談?wù)撨@件事的比談?wù)撨@個(gè)獎(jiǎng)項(xiàng)還多。我和妻子當(dāng)時(shí)在黃石國(guó)家公園附近的高山上露營(yíng)。我們?cè)庥隽私笛耆c世隔絕。那里沒(méi)有信號(hào)，我的手機(jī)處于飛行模式。后來(lái)我們離開(kāi)了那里，然后開(kāi)車(chē)去了黃石國(guó)家公園，看到了野牛、羚羊、駝鹿，還有各種各樣的野生動(dòng)物。接著我們開(kāi)車(chē)經(jīng)過(guò)了一個(gè)小鎮(zhèn)，我妻子的手機(jī)沒(méi)有處于飛行模式，突然響個(gè)不停。我當(dāng)時(shí)正在遛狗，她開(kāi)始大喊大叫，我還以為附近有只灰熊。結(jié)果不是灰熊，她喊道——你獲得了諾貝爾獎(jiǎng)！我說(shuō)：我沒(méi)有。她說(shuō)：你有！我收到了兩百條短信說(shuō)你獲得了諾貝爾獎(jiǎng)。我心想，好吧，看來(lái)我確實(shí)獲得了諾貝爾獎(jiǎng)。于是我們又開(kāi)了一個(gè)小時(shí)的車(chē)，到了能有手機(jī)信號(hào)和WiFi的地方。我們?cè)诿纱竽弥菽喜康囊粋�(gè)小鎮(zhèn)上住進(jìn)了一家酒店。我連上了網(wǎng)絡(luò)并開(kāi)始打電話，過(guò)去的這段時(shí)間里，確實(shí)相當(dāng)不可思議。 Adam Smith：這是我聽(tīng)到的關(guān)于得知自己獲獎(jiǎng)消息的最佳故事之一。太精彩了。有趣的是，Mary Brunkow講述了她夜里接到電話，但看到是來(lái)自瑞典的號(hào)碼，所以以為是垃圾短信，就把手機(jī)關(guān)了，這說(shuō)明你們對(duì)于獲獎(jiǎng)都毫無(wú)預(yù)期。 Fred Ramsdell：確實(shí)如此。Mary Brunkow是我的好朋友，我昨天第一個(gè)電話就是打給她。你可能不知道，8 年前，我和坂口志文以及Sasha Rudensky獲得了克拉福德獎(jiǎng)，我想我和Mary以及所有參與其中的人都認(rèn)為，那會(huì)是我們得到的認(rèn)可。當(dāng)時(shí)就覺(jué)得，這個(gè)獎(jiǎng)就是對(duì)這一發(fā)現(xiàn)的認(rèn)可，所以我們完全把諾貝爾獎(jiǎng)拋諸腦后了。而現(xiàn)在的諾貝爾獎(jiǎng)絕對(duì)是個(gè)意外，我到現(xiàn)在還是感到很不可思議。 Adam Smith：你們倆在電話里都說(shuō)了些什么，可以透露一下嗎？ Fred Ramsdell：我們聊了挺多，都對(duì)獲獎(jiǎng)感到不可思議，她還提到要去買(mǎi)身衣服，我們確實(shí)得為此盛裝打扮一下，此外，我們聊了一下接下來(lái)我們要討論些什么。我們還約定回到西雅圖后好好慶祝一下。 Adam Smith：關(guān)于您和這個(gè)獎(jiǎng)項(xiàng)，有趣的一點(diǎn)是您主要在生物技術(shù)行業(yè)工作，而非在學(xué)術(shù)界。 Fred Ramsdell：是的。 Adam Smith：技術(shù)行業(yè)的獲獎(jiǎng)?wù)呖赡茉絹?lái)越常見(jiàn)了，但總體仍然相當(dāng)少見(jiàn)。您覺(jué)得為什么那種環(huán)境對(duì)你來(lái)說(shuō)更有成效呢？ Fred Ramsdell：這是個(gè)很棒的問(wèn)題，我很高興有人問(wèn)起。我在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院完成博士后研究時(shí)，同時(shí)在考慮生物技術(shù)和學(xué)術(shù)領(lǐng)域的職位。即便在90年代初，我也發(fā)現(xiàn)規(guī)模較小的生物技術(shù)環(huán)境極具吸引力。我喜歡它的地方在于，它將擁有不同技能的人聚集在一起，而且每個(gè)人都非常擅長(zhǎng)自己的工作。但大家的目標(biāo)都是一致的，那就是努力研發(fā)出最終能進(jìn)入臨床、造�；颊叩乃幬�。身處這樣一群人的周?chē)�，身處一個(gè)團(tuán)隊(duì)精神極強(qiáng)且目標(biāo)明確的環(huán)境，這對(duì)我極具吸引力。 Adam Smith：這確實(shí)很有趣。我想，在Treg細(xì)胞的故事中，不同領(lǐng)域之間也有很多聯(lián)系。這是不同的人匯聚在一起，你真的可以看到需要這種專(zhuān)業(yè)知識(shí)和想法的多樣性來(lái)整合事物，建立聯(lián)系，同時(shí)也需要有足夠遠(yuǎn)見(jiàn)卓識(shí)的人來(lái)發(fā)現(xiàn)這些聯(lián)系。 Fred Ramsdell：當(dāng)然。我會(huì)說(shuō)這很有趣。當(dāng)我們?cè)缭?0年代末的時(shí)候弄明白這件事時(shí)，對(duì)我們來(lái)說(shuō)非常清晰。實(shí)際上，我們?cè)趯?zhuān)利中寫(xiě)道，如果能利用這些細(xì)胞，就能治療自身免疫疾病。但在2000年，沒(méi)人會(huì)做體內(nèi)基因治療。沒(méi)人會(huì)為自身免疫疾病開(kāi)發(fā)細(xì)胞療法。當(dāng)時(shí)甚至還沒(méi)有針對(duì)癌癥的細(xì)胞療法。太貴了，太難了，所有這些原因在當(dāng)時(shí)都是真實(shí)的，但現(xiàn)在都不再是了。你能看到路徑，但就是到不了那里。后來(lái)通過(guò)與學(xué)術(shù)界的合作，Sasha Rudensky是我的一位摯友，也是我一生中的重要合作伙伴。Sasha和我可以坐下來(lái)討論，你能做什么？因?yàn)樵趯W(xué)術(shù)界有些事情是他能做而我做不到的。所以五年前，Sasha和我，主要是在Jeffrey Bluestone和他在加州大學(xué)舊金山分校的同事Qizhi Tang的牽頭下，成立了Sonoma Biotherapeutics，以將我們20多年前的這一基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為實(shí)際藥物。目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，患者正在接受治療，最終結(jié)果如何還有待觀察。還有其他團(tuán)隊(duì)也在開(kāi)展相關(guān)工作。這再次強(qiáng)調(diào)，生物科技領(lǐng)域和學(xué)術(shù)界之間存在著相互作用，如果幸運(yùn)的話，能夠充分利用這種相互作用，它們會(huì)相輔相成，效果顯著。 Adam Smith：最后，我們得向當(dāng)時(shí)那只臟兮兮的小鼠致敬，它的也貢獻(xiàn)很大（注：Mary Brunkow、Fred Ramsdell的發(fā)現(xiàn)，是基于一種有著嚴(yán)重自身免疫表型的突變小鼠，該小鼠名為scurfy小鼠，他們發(fā)現(xiàn)了該小鼠的自身免疫表型是因?yàn)閿y帶了Foxp3基因突變）。 Fred Ramsdell：確實(shí)如此。我為獲得諾貝爾獎(jiǎng)感到高興，這不止在一個(gè)獲獎(jiǎng)這個(gè)層面，我非常高興的是這給了我們一個(gè)機(jī)會(huì)，比如讓我可以大聲說(shuō)出來(lái)那只小鼠背后的故事——因?yàn)樾∈笫窃诿绹?guó)曼哈頓計(jì)劃期間在橡樹(shù)嶺國(guó)家實(shí)驗(yàn)室培育出來(lái)的。在橡樹(shù)嶺國(guó)家實(shí)驗(yàn)室里，有一個(gè)團(tuán)隊(duì)一直保存著那只小鼠的血統(tǒng)，從40年代末一直保存到 90 年代，直到我們發(fā)現(xiàn)了它，差不多已經(jīng)保存了數(shù)百代，甚至可能上千代。他們有那樣的遠(yuǎn)見(jiàn)卓識(shí)去做這件事，還有那種堅(jiān)持下去的力量，而且這要花很多錢(qián)。能夠堅(jiān)持那么長(zhǎng)時(shí)間，認(rèn)為這很重要，但又不知道具體怎么重要，而現(xiàn)在的諾貝爾獎(jiǎng)?wù)菍?duì)那些真正做了這件事并且有遠(yuǎn)見(jiàn)的人的一種證明。我真的很佩服他們能堅(jiān)持那么久，這太不可思議了。 Adam Smith：還有什么比這更好的故事能用來(lái)倡導(dǎo)基礎(chǔ)研究以及強(qiáng)調(diào)堅(jiān)持的力量呢？ 坂口志文：這將推動(dòng)Treg細(xì)胞應(yīng)用于治療各種免疾病 Adam Smith：您是在辦公室工作的時(shí)候得知獲獎(jiǎng)的消息的嗎？ 坂口志文：是的，我剛從一個(gè)會(huì)議回來(lái)，然后就收到了這個(gè)驚喜，非常高興我們對(duì)免疫學(xué)，尤其是免疫耐受所做出的貢獻(xiàn)得到了認(rèn)可。實(shí)際上，每年我的同事們都總會(huì)說(shuō)你可能會(huì)有來(lái)自斯德哥爾摩的驚喜，但我總是回應(yīng)說(shuō)，有一天，當(dāng)我們正在做的事情能為臨床提供真正的治療方法時(shí)，那或許才會(huì)得到某種程度的認(rèn)可，但在那之前，我們必須繼續(xù)從事我們的研究，懷著它能應(yīng)用于臨床的希望。 Adam Smith：從1901年的Paul Ehrlich開(kāi)始，人們就一直在思考，人體內(nèi)一定存在某種調(diào)節(jié)機(jī)制，能夠區(qū)分自我與非自我。而您，尤其是您，當(dāng)其他人放棄的時(shí)候，您卻長(zhǎng)期致力于繼續(xù)尋找可能調(diào)節(jié)這一機(jī)制的細(xì)胞。是什么讓您擁有這種執(zhí)著、這種毅力，當(dāng)許多人都離開(kāi)這個(gè)領(lǐng)域時(shí)，您卻堅(jiān)持繼續(xù)探索？ 坂口志文：不管其他免疫學(xué)家怎么想，正常T細(xì)胞能夠抑制疾病發(fā)展的這一發(fā)現(xiàn)，始終是我可以依靠的。所以每當(dāng)出現(xiàn)新的觀點(diǎn)或理論時(shí)，我們都會(huì)去檢驗(yàn)?zāi)囊粋�(gè)更好，是我們的觀點(diǎn)還是他們的。然后我們總是認(rèn)為，至少我們的觀點(diǎn)能夠解釋我們所觀察到的現(xiàn)象。這就是我能夠繼續(xù)這項(xiàng)研究的主要?jiǎng)恿Α?/p> Adam Smith：看到發(fā)現(xiàn)能以意想不到的方式或意料之中的方式將人們聯(lián)系起來(lái)，這確實(shí)很美妙。 坂口志文：沒(méi)錯(cuò)，眾多免疫學(xué)家和分子生物學(xué)家，一個(gè)接一個(gè)地闡明了其中的作用機(jī)制，然后逐漸向臨床應(yīng)用邁進(jìn)。這在該領(lǐng)域確實(shí)令人興奮。所以從某種意義上說(shuō)，科學(xué)是時(shí)代集體努力的成果。我很高興我們能從一開(kāi)始就在這種外周耐受，即依賴Treg細(xì)胞的外周耐受方面做出貢獻(xiàn)。然后我才能一直堅(jiān)持到今天，從事這項(xiàng)研究。我現(xiàn)在已年華老去老了，但能看到我畢生堅(jiān)持的事業(yè)獲得認(rèn)可，此刻我心中唯有欣慰。 Adam Smith：您認(rèn)為這個(gè)諾貝爾獎(jiǎng)對(duì)免疫學(xué)領(lǐng)域意味著什么？ 坂口志文：我認(rèn)為這會(huì)鼓勵(lì)免疫學(xué)家以及醫(yī)生將Treg細(xì)胞應(yīng)用于免疫疾病、控制癌癥免疫或移植領(lǐng)域，以實(shí)現(xiàn)更安全或更有效的器官移植，防止器官排斥反應(yīng)。這就是我們所期望的拓展方向，如果能為此做出一點(diǎn)貢獻(xiàn)，推動(dòng)其發(fā)展，那就太好了。 Adam Smith：這是一個(gè)很好的例子，展示了科學(xué)是如何在漫長(zhǎng)的時(shí)間里不斷深入地理解免疫這個(gè)美妙的系統(tǒng)。能和您交談是我的莫大榮幸，真的非常非常感謝您。 坂口志文：不客氣。 |
